Eng

Prijedlog primjene antagonista TNFa u RA

05.06.2007


Prijedlog primjene antagonista TNFa a u reumatoidnom artritisu

Ćurković B, Babić-Naglić Đ, Morović-Vergles J, Anić B, Grazio S u ime Hrvatskog reumatološkog društva.

 

Sažetak

 

Reumatoidni artritis je kronična upalna reumatska bolest s prevalencijom od oko 1 %, karakterizirana sa sinovitisom, erozivnim promjenama zglobova, bolovima i oštećenjem funkcije. Etiologija bolesti nije poznata a u patogenezi reumatoidnog artritisa ključnu ulogu imaju proupalni citokini, poglavito, čimbenik nekroze tumora (TNFa). Lijekovi, antagonisti TNFa imaju brz i kontinuiran učinak, uz prihvatljiv sigurnosni profil pa su, danas, etablirani lijekovi u ranoj i kasnoj fazi reumatoidnog artritisa. Propisuju se s kontroliranim ograničenjima prema lokalnim preporukama s obzirom na vioku cijenu liječenja. Ispred Hrvatskog reumatološkog društva iznosimo prijedlog primjene antagonista TNFa u liječenju bolesnika s reumatoidnim artritisom.

 

Uvod

 

Reumatoidni artritis (RA) je kronična progresivna, sistemna, upalna reumatska bolest karakterizirana sinovitisom, bolovima u zglobovima, jutarnjom zakočenošću i oštećenjem funkcije što vodi općoj nesposobnosti, radnoj nesposobnosti i visokim direktnim i indirektnim troškovima. Trideset do 50 % bolesnika u kojih je bolest počela u radno aktivno vrijeme prestati će raditi nakon 10 godina trajanja bolesti a 50-75 % nakon 20 godina (1,2). Etiologija bolesti nije poznata a prevalencija reumatoidnog artritisa je oko 1 %. Troškovi liječenja bolesnika s RA u SAD-u (direktni i indirektni) procjenjuju se na 19 milijardi dolara godišnje (3). Rana dijagnoza i rano otpočeta terapija uvjeti su za bolju prognozu, jer je kratko razdoblje od pojave sinovitisa do ireverzibilnog oštećenja zglobova i gubitka funkcije (4). U sinovijskoj membrani bolesnika s RA nalaze se povećane količine proupalnih citokina. Ključnu ulogu ima čimbenik nekroze tumora (TNFa), koji se luči najranije i potiče ekspresiju drugih proupalnih citokina (5). TNFa je medijator upale a IL-1 je odgovoran za destruktivne promjene (6). Blokada TNFa pokazala se uspješnom u liječenju reumatoidnog artritisa (5,6).

 

Antagonisti TNFa

 

Spoznaje o stožernoj ulozi proupalnih citokina u patogenezi reumatoidnog artritisa , razvoj specifičnih antagonista i dokazi o njihovoj kliničkoj djelotvornosti predstavljaju bitan napredak u reumatologiji. S druge strane, povećani troškovi liječenja biološkim lijekovima bolesnika s RA zahtjevaju racionalan pristup. Prije uvođenja bioloških lijekova, medicinski troškovi u liječenju RA u 60 % odnosili su se na troškove hospitalizacije a u 20 % na lijekove. Primjena bioloških lijekova dovela je do obrnutog odnosa. Prosječni direktni, godišnji trošak po bolesniku s RA u 2001. u studiji Michauda i sur. (7) iznosio je 9.519 dolara, od čega je 66 % bilo za lijekove, a samo 17 % za troškove hospitalizacije. U spomenutoj studiji je oko 25 % bolesnika uzimao biološke lijekove. Prosječni direktni trošak po bolesniku na biološkim lijekovima iznosio je 19016 dolara dok je u onih koji nisu bili na biološkim lijekovima bio 6164 dolara. Povećani troškovi prvenstveno se odnose na cijenu bioloških lijekova. Međutim, snižavanjem visokih troškova hospitalizacije (koja je potrebna manjem broju bolesnika) omogućuje se liječenje većeg broja bolesnika (8). Antagonisti TNFa pokazuju brzu djelotvornost (unutar 2 tjedna) i postojanu djelotvornost tijekom primjene. Primjenjeni u adekvatnoj dozi i načinu dovode do poboljšanja simptoma i znakova bolesti (unutar 8-12 tjedana) te usporavaju ili čak zaustavljaju radiološku progresiju. Općenito su sigurni i dobro podnošljivi, iako su rijetke, ali značajne nuspojave opisane za svaki od tri odobrena antagonista TNFa (infliksimab, etanercept i adalimumab) (8). Liječenje antagonistima TNFa indicirano je u ranoj i kasnoj fazi RA. U Europi su preporučeni za liječenje aktivnog RA nakon neučinkovitosti primjene klasičnih lijekova koji modificiraju bolest - DMARDs (od engl. Disease modifying antirheumatic drugs) (metotreksata, sulfasalazina, leflunomida i drugih) primjenjenih u punoj dozi, a neučinkovitost primjene metotreksata (MTX) obično je obvezna za primjenu jednog iz skupine antagonista TNFa. Antagonisti TNFa primjenjuju se uz MTX ili ga mogu zamjeniti. Poznato je da su antagonisti TNFa djelotvorni i u bolesnika koji nisu primali MTX kao i u bolesnika sa slabim odgovorom na primjenjeni MTX. Djelotvorni su u ranoj fazi RA kao prvi lijek izbora ali im je primjena ograničena s obzirom na cijenu i sigurnost pri dugotrajnoj primjeni. Etanercept i adalimumab se u liječenju RA mogu primjeniti kao monoterapija ili u kombinaciji s klasičnim DMARDsima dok se infliksimab obvezno primjenjuje s metotrekastom. Ipak, rezultati o djelotvornosti primjene ovih lijekova (infliksimaba, etanercepta i adalimumaba) upućuju na jasnu prednost njihove kombinacije s metotreksatom posebice u odnosu na jako učinkovit odgovor (ACR 70) i radiološku progresiju (9). Nema dokaza da je jedan antagonist TNFa djelotvorniji od drugoga te da bi jedan od njih trebao biti prvim lijekom izbora. Individualni odgovor na primjenjeni antagonist TNFa može se očekivati unutar 12 tjedana. Ako se to ne dogodi treba razmotriti mogućnost povećanja doze ili skraćenja intervala primjene, odnosno primjene drugog antagonista TNFa.

 

Sigurnost primjene

 

Povećana podložnost tuberkulozi ili reaktivacija latentne tuberkuloze vjerojatno je značajka cijele skupine antagonista TNFa. Više slučajeva tuberkuloze zabilježeno je u bolesnika koji su primali infliksimab i adalimumab u odnosu na etanercept, iako izravnih usporednih studija o tome nema. Probir bolesnika za primjenu antagonista TNFa smanjio je rizik od reaktivacije tuberkuloze. U svakog bolesnika , koji je kandidat za primjenu antagonista TNFa, zbog latentne tuberkuloze treba temeljito ispitati anamnestičke podatke (osobnu i obiteljsku anamnezu), učiniti kožni test (PPD) i radiološku snimku pluća (PA i profil). Liječenje latentne tuberkuloze tuberkulostaticima treba biti provedeno prema nacionalnom programu za sprječavanje i suzbijanje tuberkuloze i mora biti završeno prije početka primjene TNFa blokatora. Nakon primjene antagonista TNFa treba brižljivo pratiti bolesnike. Pozornost treba obratiti i na oportunističke infekcije (listeriozu, histoplazmozu, kokcidiomikozu), iako je njihova pojavnost niska. Ozbiljne bakterijske infekcije mogu biti povezane s TNFa terapijom, posebno ako se takvi lijekovi kombiniraju. Reakcije na mjestu injekcije (etanercept i adalimumab) su češće nego pri primjeni placeba ali izuzetno su rijetko razlogom prekida terapije. Infuzijske reakcije (infliksimab) su rijetke, češće blage do umjerene a rijetko ozbiljne. Učestalost limfoma je povećana u RA i u svezi je s aktivnosti bolesti. Primjena antagonista TNFa u RA povećava rizik za pojavu limfoma (prvenstveno non-Hodgkin limfoma ) dva do 5 puta u odnosu na bolesnike na drugoj terapiji. Dijelom to može biti posljedica primjene bioloških lijekova u bolesnika s aktivnijom bolesti. Većina studija pokazala je da primjena antagonista TNFa nije povezana s povećanim rizikom nastanka solidnih tumora, iako je u jednoj metaanalizi taj rizik bio povećan. U rizičnoj skupini pušača ili bolesnika s kroničnom opstruktivnom bolesti pluća povećani rizik može biti za karcinom pluća. Rijetki su opisi bolesnika s pancitopenijom i aplastičnom anemijom. Visoke doze infliksimaba (10mg/kg) mogu biti povezane s pogoršanjem kongestivne bolesti srca i mortalitetom, poglavito u bolesnika NYHA razredom III-IV. Čini se da bolesnici NYHA razreda I na terapiji infliksimabom 5mg/kg ili etanerceptom 25 mg 2x tjedno nisu izloženi većem riziku. Dugotrajna sigurnost u bolesnika s hepatitisom B i C nije poznata. Primjena TNFa blokatora u bolesnika s hepatitisom B nije nije preporučljiva. Opaženi porast transaminaza može biti i u svezi s konkomitantnom terapijom, no zahtjeva pozorno praćenje bolesnika. Nema dovoljno podataka o sigurnosti primjene u trudnoći, iako je u jednog broja žena koje su ostale trudne tijekom primjene TNFa blokatora (koji su izostavljeni iz terapije odmah po ustanovljenju trudnoće) trudnoća uredno iznesena i po porodu nisu uočene malformacije.Nema podataka o primjeni TNFa blokataora u laktaciji. Lupusu sličan sindrom je opažen tijekom primjene TNFa blokatora i zahtjeva prekid terapije. Simptomi isčezavaju po izostavljanju lijeka. Pojava antitijela - ANA, anti-ds-DNA opažena je nakon primjene infliksimaba, no neme čvrste potkrjepe da je vezana s lupus-like sindromom i čini se da nije efekt skupine. Incidencija demijelinizirajućih sindroma , optičkog neuritisa, transverzalnog mijelitisa, multiple skleroze i Parkinsonove bolesti nije veća nego u općoj populaciji. Ipak, tijekom primjene TNFa blokatora takve nuspojave opisane su nešto češće na primjenu etanercepta nego infliksimaba a isčezavaju nakon prekida primjene lijeka.

 

Opisani su slučejevi pojave odnosno pogoršanja psorijaze u bolesnika s RA na TNFa terapiji.

 

Preporuke Hrvatskog reumatološkog društva

 

Na osnovu podataka iz literature i vodiča za primjenu TNFa blokatora (9,10,11,12) Hrvatsko reumatološko društvo je na svom sastanku 22.3.2006. raspravljalo o primjeni antagonista TNFa u liječenju reumatoidnog artritisa. U ime Hrvatskog reumatološkog društva iznosimo Prijedlog primjene antagonista TNFa u RA u Hrvatskoj.

 

Indikacija

 

   1. sigurna dijagnoza reumatoidnog artritisa i aktivna bolest (ACR I-III/DAS28>5.1,HAQ 1-2.5)

   2. u bolesnika koji nisu odgovorili na adekvatnu primjenu najmanje 2 lijeka iz skupine lijekova koji modificiraju bolest (DMARDs) od kojih je 1 obvezno metotreksat (adekvatna primjena = liječenje kroz 6 mjeseci, najmanje 2 mjeseca na ciljnoj terapijskoj dozi ako nije limitirana nuspojavama ili manje od 6 mjeseci ako je prekid izazvan nuspojavama)

 

Isključni kriteriji

 

   1. trudnice i dojilje

   2. aktivna infekcija

   3. septički artritis unutar godinu dana

   4. NYHA III-IV razred kongestivne bolesti srca

   5. jasna anamneza neke demijelinizirajuće bolesti

   6. anamneza maligne bolesti (limfoma)

   7. anamneza hepatitisa B

 

Mjere opreza

 

   1. SLE i sindromi preklapanja s lupusom

   2. bolesnici skloni infekcijama

   3. anamneza tuberkuloze

   4. HIV infekcija

   5. hepatitis C

 

Praćenje liječenja

 

1. Nema prihvaćenih smjernica 

2. SE, CRP, KKS, jetrene probe rutinski

3. Fizikalni pregled rutinski

4. Procjena učinka terapije i aktivnosti bolesti nakon 3 mjeseca (DAS)

5. Procjena radiološke progresije nakon 6-12 mjeseci

 

Kriteriji za prekid terapije

 

1. toksičnost povezana s lijekom

2. neučinkovitost u smislu nepostizanja poboljšanja DAS28 >1.2 ili smanjenja DAS28≤3.2 nakon 3 mjeseca primjene

3. ozbiljna interkurentna infekcija (privremeni prekid ili trajan)

4. trudnoća

 

Prijedlog propisivanja

* Osnovati centralni registar bolesnika

* Prednost dati radno aktivnoj populaciji

* Propisivanje ograničiti na liječnike subspecijaliste reumatologe

* Sredstva osiguirati u fondu posebno skupih lijekova da ne terete sredstva pojedinih klinika ili odjela

* U prvoj godini primjene osigurati sredstva za 30 bolesnika s RA

 

Zaključak

 

Biološki lijekovi predstavljaju bitan napredak u liječenju bolesnika s reumatoidnim artritisom. Farmakoekonomske studije pokazuju povoljan odnos cijene i dobrobiti. Imaju prihvatljiv, dosada poznati, sigurnosni profil pa Hrvatsko reumatološko društvo snažno podupire dostupnost antagonosta TNFa za primjenu u odabranih bolesnika s reumatoidnim artritisom u Hrvatskoj na teret fonda skupih lijekova HZZOa.

 

Literatura

 

  1.    Yelin E, Meenan RF, Nevitt M, Epstein WV.Work disability in rheumatoid arthritis:effects of disease, social and work factors. Ann Intern Med 1980;93:551-556.
  2.    Wolfe F, Hawley DJ. The longterm outcomes of rheumatoid arthritis:Work disability: A prospective 18 year study of 823 patients. J Rheumatol 1998;25:2108-2117.
  3.    Yelin E, Callahan LF. The economic cost and social and psychological impact of musculoskeletal conditions. National Arthritis Data Work Group. Arthritis Rheum 1995;38:1351-1362.
  4.    Čikeš N. Rani reumatoidni artritis. Reumatizam 2003;50:18-21.
  5.    Morović-Vergles J. Patofiziologija reumatoidnog artritisa. Reumatizam 2003;50:15-17.
  6.    Babić-Naglić Đ. Liječenje reumatoidnog artritisa. Reumatizam 2003;50:22-27.
  7.    Michaud K, Messer J, Choi HK, Wolfe F. Direct medical costs and their predictors in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2003;48:2750-2762.
  8.    Breedveld FC, Kalden JR. Appropriate and effective management of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2004;63:627-633.
  9.    Furst DE, Breedveld FC, Kalden JR et al. Updated consensus statement on biological agents for the treatment of rheumatic diseases, 2006. Ann Rheum Dis 2006;65(suppl.III):iii2-iii15.
  10.   Ledingham J, Deighton C, on behalf of the BSR Standards, Guidelines and Audit working Group (SGWAG). Update on the British Society for rheumatology (BSR) guidelines for prescribing TNFa blockers in adults with rheumatoid arthritis (update of previous guidelines April 2001) Rheumatology 2005;44:157-163.
  11.   Furst DE, Breedveld FC, Kalden JR et al. Updated consensus statement on biological agents for the treatment of rheumatoid arthritis and other immune mediated inflammatory diseases (May 2003). Ann Rheum Dis 2003;62(suppl.II):ii2-ii9.
  12.   Fautrel B., Constantin A., Morel J. et al. Recommendations of the French Society for Rheumatology. TNF-alpha antagonist therapy in rheumatoid arthritis. Joint Bone Spine 2006; 73:433-441