Eng

Prijedlog HRD za primjenu inhibitora TNFa u odraslih bolesnika sa spondiloartritisima

09.07.2007


Prijedlog Hrvatskog reumatološkog društva za primjenu inhibitora TNF-α u odraslih bolesnika sa spondiloartritisima

Đurđa Babić-Naglić1, Nadica Laktašić 1, Zrinka Jajić2, Branimir Anić3, Jadranka Morović-Vergles4, Božidar Ćurković1

  1. Klinika za reumatske bolesti i rehabilitaciju, KBC Zagreb
  2. Klinika za reumatologiju, fizikalnu medicinu i rehabilitaciju, KB Sestre milosrdnice
  3. Zavod za kliničku imunologiju i reumatologiju Klinike za unutrašnje bolesti, KBC Zagreb
  4. Zavod za kliničku imunologiju i reumatologiju Klinike za unutrašnje bolesti, KB Dubrava

 

Sažetak

 

Spondiloartritisi (SpA) su velika skupina reumatskih bolesti s dominantnom afekcijom aksijalnog skeleta u većine bolesnika. Klasični temeljni lijekovi za liječenje reumatoidnog artritisa su nedjelotovorni u spondilitisu dok biološki preparati imaju dokazan učinak kod svih vrsta spondilitisa. Kako je terapija inhibitorima TNF-α skupa i potencijalno opasna na sastanku Hrvatskog reumatološkog društva dogovoren je prijedlog za njihovu primjenu. Prijedlog sadrži nekoliko osnovnih točaka koje valja respektirati kod donošenja odluke o primjeni antagonista TNF-α, a to su: dijagnoza SpA, trajanje i aktivnost bolesti, vrsta i djelotvornost prethodne terapije, primjena i učinak bioloških lijekova, kontraindikacije i mjere opreza te konačna odluka o trajnoj primjeni antagonista TNF-α.

 

Uvod

 

Spondiloartritisi (SpA) su skupina seronegativnih artropatija koje imaju neka tipična zajednička obilježja i ukupnu prevalenciju oko 1% (tablica 1). Klinički su karakterizirane upalnom križoboljom, radiološki spondilitisom, patološki entezitisom, imunogenetski nalazom HLA-B27 i biološki aktivnošću faktora tumorske nekroze alfa (TNF-α). Etiologija SpA je nepoznata, a zna se da je TNF-α generator upalnog procesa i praktično odgovoran za sve epifenomene bolesti. Tijek SpA je varijabilan i smatra se da 1/3 bolesnika ima teški oblik bolesti s invalidizirajućim posljedicama. Cilj liječenja je ublažiti simptome (bol, zakočenost, otekline zglobova), poboljšati funkcionalne sposobnosti bolesnika i kao najbitnije usporiti ili zaustaviti razvoj strukturnih promjena (sindezmofiti, ankiloza, destrukcija zglobova). Ankilozantni spondilitis (AS) i psorijatični artritis (PsA) su najvažniji predstavnici ove skupine entiteta u kojih je dokazan povoljan učinak anti-TNF-α preparata. Etanercept, infliksimab i adalimumab su blokatori TNF-α registrirani za liječenje AS i PsA (FDA, EMEA). Prema recentnim kliničkim istraživanjima, a u kojima su podskupinu bolesnika činili i oni sa drugim SpA, registrirano je 50% ukupno poboljšanje u više od polovine bolesnika s teškim oblicima bolesti liječenih antagonstima TNF-α.

Problem liječenja bilo kojeg oblika reumatskog spondilitisa je izostanak učinka konvencionalne diferentne terapije na bolest kralješnice. Temeljni lijekovi imaju veći ili manji učinak kod perifernog oligoartritisa/poliartritisa u sklopu SpA, ali u načelu terapijski odgovor nešto je slabiji nego kod reumatoidnog artritisa (RA). Primjena nesteroidnih antireumatika (NSAR) i fizikalna terapija su etablirani načini liječenja AS bez učinka na strukturne promjene skeleta. Osnovno pravilo propisivanja lijekova je veća dobrobit od rizika za bolesnika. Stoga među kandidatima za TNF blokatore valja birati bolesnike s teškim oblicima bolesti kojima prijeti brzi gubitak funkcionalne i radne sposobnosti jer takav ishod najviše opterećuje bolesnika, obitelj i zajednicu. Aktivacija tuberkuloze i oportunističke infekcije su rijetke, ali realne i ozbiljne nuspojave kod primjene ovih lijekova što zahtijeva ciljani probir i budno praćenje bolesnika tijekom liječenja. Poznavanje svih dobrih, ali i potencijalno opasnih karakteristika bioloških preparata omogućava njihovu sigurnu primjenu i opravdava izbor. EULAR i reumatološka društva nekih zemalja Evropske zajednice i Kanade donijela su definitivne smjernice za primjenu TNF-α antagonista u bolesnika s AS i PsA dok su konačne preporuke Američkog reumatološkog društva još u izradi (1-7).Sve objavljene smjernice prilagođene su regionalnim propisima zdravstvenih osiguranja i paleti drugih odobrenih lijekova. Ono što je zajedničko svim algoritmima jest težina bolesti određena prema općeprihvaćenim indeksima ocjene aktivnosti i funkcionalnog statusa bolesnika s AS ili PsA (u dodatku) (8-12), prethodno iscrpljena konvencionalna terapija i standardizirana procjena djelotvornosti nakon 12 tjedana primjene TNF-α blokatora sa zadanim stupnjem poboljšanja.

 

Etanercept

 

Rezultati prvog randomiziranog, dvostruko-slijepog placebo-kontroliranog ispitivanja učinkovitosti i sigurnosti primjene etanercepta u bolesnika s PsA objavljeni su 2000. godine (12). Mease i sur. ispitivali su učinkovitost i sigurnost ovog preparata u 60 bolesnika sa PsA u trajanju od 12 tjedana koristeći dozu od 25 mg subkutano dva puta tjedno. U 87% bolesnika postignuto je poboljšanje prema Psoriatic Arthritis Response Criteria (PsARC) i u 73% bolesnika prema American College of Rheumatology Response (ACR) 20 kriterijima. Vrlo dobra učinkovitost etanercepta dokazana je ne samo glede zglobnih već i kožnih manifestacija bolesti što upućuje na obećavajući novi terapijski modalitet. Veliko multicentrično (17 centara, SAD), dvostruko-slijepo, placebo kontrolirano istraživanje učinkovitosti i sigurnosti etanercepta provedeno je u 205 bolesnika s PsA kroz 24 i 96 tjedana (13, 14). Osim kliničkih parametara procjene učinkovitosti liječenja (PsARC; ACR 20, 50, 70; Health Assesment Questionaire (HAQ); Psoriasis Area and Severity Index (PASI 50,75); Short Form 36 Health Survey (SF-36)) analizirana je i radiološka progresija bolesti (modificirani cjelokupni Sharp-ov broj bodova). Klinički odgovor u bolesnika koji su primali etanercept zamijećen je u vrijeme prve kontrole (4 tjedan) i održan tijekom dvije godine. U 12 tjednu PsARC je postignut u 70% bolesnika, a ACR50 u 37% bolesnika te je ovaj klinički odgovor održan do 96 tjedna ispitivanja. Sprečavanje radiološke progresije bolesti registrirano je od 24 tjedna ispitivanja i kontinuirano se održalo do kraja studije (2 godine liječenja etanerceptom). Studija je pokazala da etanercept ima dobar sigurnosni profil i da se općenito dobro podnosi. Jedini učestaliji neželjeni događaj u odnosu na placebo bila je reakcija na mjestu aplikacije.

Marzo-Ortega i sur. objavili su 2001. godine prve rezultate praćenja učinkovitosti i sigurnosti primjene etanercepta u 40 bolesnika s ankilozantnim spondilitisom (15). Velika multicentrična studija provedena u 28 centara u 5 zemalja (SAD, Kanada, Nizozemska, Njemačka, Francuska) potvrdila je učinkovitost i dobru podnošljivost etanercepta u 277 bolesnika s AS analizirajući ishod nakon 24 i 96 tjedana (16, 17). Liječenje etanerceptom u usporedbi s placebom je već nakon drugog tjedna dovelo je do značajnog poboljšanja prema Assessments in Ankylosing Spondylitis (ASAS) kriterijima 20, 50 i 70 kao i BASDAI 50 i 70, a klinički odgovor zadržan je   tijekom trajanja terapije od dvije godine. U 12 tjednu liječenja ASAS50 postignut je u 45% bolesnika, a BASDAI50 u 48% bolesnika. Studija ukazuje na brz i klinički značajno povoljan terapijski odgovor u bolesnika s AS uz prihvatljiv sigurnosni profil.

 

Infliksimab

 

Dvostruko slijepo randomizirano istraživanje primjene infliksimaba i placeba provedeno je kod 40 bolesnika s različitim, ali aktivnim SpA (AS, PsA, uSpA) (18). Infuzije infliksimaba u dozi od 5 mg/kg tjelesne težine (n=20) ili placeba (n=20) primjenjene su u 0, 2 i 6 tjednu istraživanja s kliničkom evaluacijom u 0, 1, 2, 6, 8 i 12 tjednu. Primarni cilj istraživanja bio je u 12 tjednu kliničkog ispitivanja odrediti učinak na 100 mm vizualnoj analognoj skali (VAS) prema ocjeni bolesnika i ispitivača. Oba parametra bitno su poboljšana u bolesnika liječenih infliksimabom i pojavom učinka već u 2 tjednu primjene. Kod poskupine bolesnika na infliksimabu zabilježeno je 73% poboljšanje, pad na VAS od 67 na 18 jedinica dok je u bolesnika na placebu zabilježeno pogoršanje od 54 na 69 jedinica. Ukupna aktivnost bolesti reducirana je za 50% kod namanje 50% bolesnika s aktivnim SpA. Ostali parametri bolesti također su značajno poboljšani u bolesnika na infliksimabu bez obzira na podvrstu SpA (BASDAI, BASFI, broj bolnih i otečenih zglobova, CRP). Od ozbiljnih nuspojava registriran je jedan slučaj diseminirane tuberkuloze (muškarac sa PsA, životne dobi 65 godina) u 9 tjednu istraživanja, a 3 tjedna nakon zadnje infuzije infliksimaba. Djelotvornost infliksimaba u bolesnika s AS potvrđena je također u 12 tjednom dvostruko slijepom istraživanju u koje je bilo uključeno 70 bolesnika od kojih je 35 liječeno infliksimabom, a 35 placebom (19). Aktivnost bolesti ocijenjena je BASDAI, funkcionalni status BASFI, pokretljivost kralješnice BASMI, a kvaliteta života SF-36 instrumentima. Nakon 12 tjedana u 53% bolesnika postignut je pad BASDAI indeksa za najmanje 50% (p<0.0001), a kod 18% bolesnika za 70% (p<0.045). Tijekom liječenja značajno je poboljšana funkcionalna sposobnost i kvaliteta života (p<0.0001). Prvi relevantni učinci zabilježeni su već u 2 tjednu nakon primjene lijeka. Od nuspojava najčešće su bile infekcije gornjeg respiratornog trakta i to u čak nešto većeg broja bolesnika na placebu. Infuzije infliksimaba većinom su bolesnici dobro podnosili bez ijedne infuzijske reakcije ili znakova preosjetljivosti. Ozbiljne nuspojave opažene su nakon treće infuzije u 3 bolesnika (tuberkuloza limfnih čvorova i slezene, granulomatoza pluća, leukopenija). Liječenje infliksimabom je djelotvorno u bolesnika s AS, ali zbog potencijalnih ozbiljnih nuspojava bolje ga je provoditi u hospitalnim uvjetima (19). Velika multicentrična placebo kontrolirana studija trajanja 6 mjeseci, a u koju je bilo uključeno gotovo 300 bolesnika s AS (n=201 infliksimab; n=78 placebo) potvrdila je prethodno navedene rezultate manjih istraživanja. Nakon 24 tjedna postignuto je ASAS20 poboljšanje kod 61% bolesnika naspram 19% bolesnika na placebu (p<0.001). Značajno bolji ishog zabilježena je i u BASDAI, BASFI, BASMI i SF-36 parametrima uz povećanje indeksa disanja (20).Infliksimab u dozi 5 mg/kg u obliku infuzije koja se primjenjuje 0, 2 i 6 tjedan, a kasnije svakih 6-8 tjedana je djelotvorna terapijska opcija za bolesnike s AS i očekivanim održavanjem učinka više godina (21). Infliksimabom se kod 58% bolesnika sa PsA može postići ACR20 terapijski odgovor i značajno poboljšati kožna psorijaza, a čini se da zaustavlja i radiološku progresiju (22, 23).

 

Adalimumab

 

Učinkovitost i sigurnost primjene adalimumaba u bolesnika sa PsA ispitana je u multicentričnoj, dvostruko-slijepoj randomiziranoj placebo kontroliranoj kliničkoj studiji – ADEPT (Adalimumab Effectiveness in Psoratic Arthritis Trial) (24). U ovoj 24 tjednoj studiji uspoređena je učinkovitost adalimumaba primjenjenog supkutano u dozi od 40 mg svakih 14 dana s placebom u bolesnika s aktivnim PsA. U studiju je bilo uključeno 313 bolesnika s aktivnim (umjereno teškim do teškim) PsA. Bolesnici koji su uključeni u studiju imali su tri ili više otečena i 3 ili više bolna zgloba, kožnu psorijazu te neadekvatan odgovor ili nepodnošljivost NSAR. Ako su primali metotreksat (MTX) u studiju su mogli biti uključeni samo oni koji su zadnja 3 mjeseca primali MTX i zadnja 4 tjedna bili na stabilnoj dozi (<30 mg/tjedno). Bolesnici su na početku studije podijeljeni na one koji uzimaju odnosno ne uzimaju MTX i na stupanj kožne psorijaze (≥ 3% ili < 3% površine tijela, engl. BSA - body surface area), a potom randomizirani u odnosu 1:1 za primjenu adalimumaba ili placeba. Bolesnici su tijekom studije kontrolirani kod uključivanja, nakon 2 pa 4 tjedna i kasnije svaka 4 tjedna do kraja studije. Od 313 bolesnika uključenih u studiju (153 je primalo adalimumab, a 162 placebo) 289 je završilo studiju (140 na adalimumabu i 149 na placebu). Cilj studije bio je utvrditi učinak na zglobne i kožne promjene nakon 12 i 24 tjedna primjene adalimumaba. Klinički učinak mjeren je prema ACR20, 50 i 70 stupnjevanju terapijskog odgovora, a strukturne promjene nakon 24 tjedna Sharpovom metodom radiološke analize. Težina psorijaze ocijenjena je PASI indeksom. U 12 tjednu je u 58% bolesnika koji su primali adalimumab postignut je ACR20 odgovor za razliku od 14% na placebu. U 24 tjednu ACR20 odgovor registriran je u 57% bolesnika na adalimumabu naspram 15% na placebu. Nadalje, u 12 i 24 tjednu u većeg broja bolesnika na adalimumabu postignuto je ACR50 i ACR70 poboljšanje u odnosu na placebo. Učinak terapije bio je podjednak u onih koji su primali adalimumab u kombinaciji s MTX i onih na monoterapiji adalimumabom. Liječenje adalimumabom rezultiralo je zaustavljanjem radiološke progresije bolesti prema Sharpovom indeksu. Također je u 59% bolesnika registrirano bitno poboljšanje kožnih promjena.Tijekom ovog kliničkog istraživanja utvrđena je dobra podnošljivost i sigurna primjena adalimumaba. Najčešće nuspojave adalimumaba bile su infekcija gornjeg dišnog sustava, nazofaringitis, reakcije na mjestu injekcije, glavobolja, artralgija i proljev (24). Adalimumab u usporedbi s placebom značajno poboljšava simptome PsA i zaustavlja radiološku progresiju bolesti te poboljšava kožne simptome.

Učinkovitost i sigurnost primjene adalimumaba u bolesnika s AS ispitana je u 24 tjednoj, multicentričnoj, dvostruko-slijepoj, randomiziranoj placebo kontroliranoj kliničkoj studiji – ATLAS (Adalimumab Trial Evaluating Long-term Efficacy and Safety for AS) (25). U studiju je uključeno ukupno 315 bolesnika s AS od kojih je 107 primalo placebo, a 208 adalimumab. Uključeni su bolesnici s aktivnim AS (oni koji su od slijedeća 3 imali najmanje 2 kriterija: BASDAI > 4cm; bol u križima (VAS) > 4; jutranja ukočenost > 1h) u kojih nije postignut adekvatan odgovor na primjenjeni 1 ili više NSAR ili koji nisu podnosili NSAR odnosno u kojih nije bio učinkovit jedan ili više primjenjenih DMARDs. U studiju je bilo uključeno i 11 bolesnika s totalnom ankilozom kralježnice. U 12 tjednu 120 bolesnika (58%) na adalimumabu i 23 bolesnika (22%) u placebo skupini postigli su ASAS20 odgovor. ASAS50 odgovor zabilježen je u 78 bolesnika (38%) na adalimumabu i u 12 (11%) na placebu, dok je ASAS70 odgovor bio u 48 bolesnika (23%) na adalimumabu i 5 bolesnika (5%) na placebu. BASDAI50 odgovor zabilježen je u 93 bolesnika (43%) na adalimumabu naspram 18 bolesnika (17%) na placebu. Na kraju studije, u 24 tjednu rezultati su bili slični. ASAS20 odgovor postignut je u 104 bolesnika (50%) na adalimumabu i u 21 bolesnika (20%) na placebu. ASAS50 odgovor postignut je u 72 bolesnika (35%) liječenih adalimumabom naspram 13 bolesnika (12%) koji su primali placebo. Od 11 bolesnika s totalnom ankilozom kralježnice, 5 je bilo na placebu a 6 na adalimumabu. Niti jedan bolesnik na placebu nije postigao ASAS20 odgovor niti u 12 ni u 24 tjednu naspram 3 bolesnika na adalimumabu u 12 tjednu odnosno 4 bolesnika (66.7%) u 24 tjednu.

Nuspojave su s podjednakom učestalošću zabilježene u skupini bolesnika na adalimumabu i u skupini na placebu (nazofaringitis, glavobolja). Od nuspojava, jedino rekacija na mjestu uboda je češće zabilježena u bolesnika na adalimumabu (u 22 bolesnika ili 11%) u odnosu na placebo (u 3 bolesnika ili 3%) (25). Adalimumab značajno ublažava simptome i aktivnost AS uz prihvatljiv sigurnosni profil.

Prema dosadašnjim rezultatima biološki preparati revolucionarno mijenjaju kliničku sliku kod bolesnika sa AS i PsA i odnedavno su uvršteni na listu lijekova HZZO-a s posebnom klauzulom propisivanja zbog njihove skupoće i delikatnosti odabira bolesnika. Realno je očekivati sve veći broj bolesnika koji će biti liječeni TNF inhibitorima te je održan sastanak Hrvatskog reumatološkog društva (HRD) na kojem su prikazana ključna klinička ispitivanja za sva 3 preparata, preporuke EULAR-a, Britanskog i Francuskog reumatološkog društva, a na kraju je nakon diskusije donešen Prijedlog primjene bioloških preparata kod spondiloartropatija (SpA) odraslih bolesnika koji je većina prisutnih ocijenila prikladnim za hrvatske uvjete (tablica 2). Prijedlog HRD nije ograničen na AS i PsA nego obuhvaća sve SpA u kojih dolazi u obzir primjena bioloških lijekova. Problem stvaranja jedinstvenih smjernica za praktično isti patofiziološki proces je različitost lokalizacije pa se aksijalna i periferna bolest moraju promatrati i klasificirati odvojeno što je osobito važno kod PsA. Načelno se bolest aksijalnog skeleta evaluira instrumentima za AS, a periferna slično reumatoidnom arthritisu s nekim modifikacijama.

Kod indiciranja anti-TNF-α terapije nužno je respektirati nekoliko elemenata: 1. dijagnoza SpA; 2. trajanje i aktivnost bolesti; 3. vrsta i djelotvornost prethodne terapije; 4. primjena i učinak biološke terapije; 5. kontraindikacije i mjere opreza; 6. trajno liječenje biološkim preparatima.

 

1. Dijagnoza spondiloartritisa

 

U pristupu kroničnoj bolesti najveći izazov kliničara je rana dijagnoza, ocjena aktivnosti i prognoza bolesti jer ovi atributi određuju odabir terapijske strategije. Do nedavno to nije bilo toliko važno jer nije bilo diferentne terapije spondilitisa dok je danas rana dijagnoza i diferentno liječenje uvjet za sprečavanje razvoja strukturnih promjena skeleta. Sigurna dijagnoza bolesti je osnova ispravnog liječenja, a u slučaju SpA prevenstveno treba ocjeniti da li je dominantna aksijalna ili periferna komponenta. Situacija je relativno jednostavna ako su zadovoljeni klasifikacijski kriteriji određene bolesti. Dijagnoza AS postavlja se prema modificiranim New York kriterijima (tablica 3) (26). Za PsA postoji najviše klasifikacijskih kriterija što znači da niti jedan nije idealan te su zbog jednostavnosti i prepoznatljivosti odabrani kriteriji Molla i Wrighta (tablica 4) (27).Veliki broj bolesnika ispunjava ove zahtjeve dok se jedan dio bolesnika ne uklapa u spomenute okvire, a mogu imati vrlo aktivni oblik bolesti koji zahtijeva agresivnije liječenje. Danas nije rijetka dijagnoza nediferencirane spondiloartropatije (uSpA) jer sofisticirane radiološke metode omogućavaju ranu dijagnozu efekcije aksijalnog skeleta kao krunski dokaz bolesti i uz ostale kliničke i laboratorijske parametre mogu govoriti u prilog progresivnog oblika. Najbolji primjer za to je usporedba klasičnog radiološkog nalaza sakroilijakalnih zglobova sa suspektnim sakroileitisom i nalaza magnetske rezonancije na kojoj se može vidjeti opsežan i aktivan erozivni proces. U bolesnika s nejasnim ili ranim oblicima SpA dok kriteriji još nisu zadovoljeni korisno je slijediti ESSG (European Spondyloarthropathy Study Group) klasifikacijske kriterije (tablica 5) (28)koji usmjeravaju obradu prema definitivnoj dijagnozi. Kod svake inicijalne obrade SpA, a naročito kod tipične slike reaktivnog artritisa (ReA) posebno je bitna eradikacija artritogenog mikroorganizma i opservacija bolesnika jer postoji šansa potpune remisije muskuloskeletne bolesti dok za neke bolesnike to može značiti početak kronične bolesti u smjeru SpA.

 

2. Trajanje i aktivnost bolesti

 

Kod primarno aksijalne bolesti upalna križobolja mora trajati najmanje 3 mjeseca kako je navedeno u klasifikacijskim kriterijima za AS i time je zadovoljen zahtjev kroniciteta. Aktivna aksijalna bolest definirana je intenzitetom boli 4 i više prema vizualnoj/numeričkoj analognoj skali (VAS, NAS) i BASDAI indeksom 4 i više. Prema svim objavljenim smjernicama i uključnim kriterijima za klinička istraživanja biološki lijekovi dolaze u obzir u bolesnika s aktivnom bolešću kralješnice koja traje duže od 4 tjedna jer se do tada može procijeniti učinak konvencionalne terapije. Psorijatični artritis je veći problem za evaluaciju jer je to bolest koja može imati karakteristike AS na aksijalnom skeletu i erozivne bolesti perifernih zglobova tako da je potrebna odvojena procjena aktivnosti aksijalne i periferne bolesti. U nekih bolesnika zastupljene su obje komponente od kojih samo jedna može biti dominantna. Tri i više bolna i otečena zgloba predstavljaju aktivni PsA s tim da se daktilitis računa kao 1 bolan/otečen zglob. Kako je klinička procjena aktivnosti SpA ipak manje egzaktna od ocjene aktivnosti RA potrebno je dodati i slobodnu procjenu ordinarijusa koja uključuje sve relevantne parametre bolesti koji nisu obuhvaćeni u preporučenim kriterijima i indeksima, a usmjerena je na aktualno stanje bolesnika pojedinca i njegovim kardinalnim znacima bolesti. Ukupna težina SpA procjenjena prema mišljenju liječnika određuje se na numeričkoj skali 0-10, a teška aktivna bolest je ona koja je ocjenjena sa 4 i više. Pri tom valja osobito respektirati koksitis kao vrlo ozbiljnu skeletnu komplikaciju, sinovitis bilo koje lokalizacije i distribuciju entezitisa što sve nije zastupljeno u spomenutim smjernicama. Svi klasifikacijski kriteriji zasnovani su na standardnom radiološkom prikazu sakroileitisa ili spondilitisa, a to je već znak uznapredovale bolesti. Kako se MR može vrlo rano odrediti aktivnost i proširenost upalnog procesa duž kralješnice takav takav nalaz nerijetko je presudan za dijagnozu i prognozu spondilitisa i ne može se zaobići jer je uvjerljiv indikator težine spondilitisa. Na entezama MR prikazuje edem kosti i upalne promjene na mekim tkivima, a dijagnostički ultrazvuk abnormalnu vaskularizaciju koja govori u prilog upalne entezopatije. Sve slikovne tehnike osobito su korisne ako se ciljano i periodično analiziraju jer mogu biti jedini dokaz progresije strukturnih lezija bez obzira na aktualnu kliničku sliku. Reaktanti akutne faze upale (SE, CRP) su nespecifični u odnosu na vrstu, ali vrlo osjetljivi pokazatelji aktivnosti već definiranog patofiziološkog procesa. Aktivni ili recidivirajući uveitis je najčešća ekstraskeletna manifestacija iste bolesti koja može ugroziti vid bolesnika i dio je ukupne ocjene težine bolesti.

3. Vrsta i djelotvornost prethodne terapije

 

Osnovni uvjet za primjenu bioloških lijekova je izostanak ili nepodnošljivost konvencionalnog načina liječenja što se evaluira primjenom adekvatnih instrumenata ocjene djelotvornosti i bilježenjem nuspojava. Nesteroidni antireumatici su temelj liječenja SpA i primjenjeni u punoj dnevnoj dozi za neke bolesnike jedino i efikasno farmakološko sredstvo. Tromjesečna terapija protuupalnom dnevnom dozom s bilo kojim NSAR je racionalan pristup. Kod upitnog učinka nekog NSAR uputno je kroz ukupno 3 mjeseca testirati najmanje dva NSAR i to različite kemijske skupine, a od kojih jedan mora biti indometacin. Ovdje ponovo valja istaknuti problem spondilitisa kod kojeg su sva ostala klasična sredstva temeljne terapije nedjelotvorna i kod izolirane bolesti kralješnice praktično nemaju mjesta. Poznato je da sve SpA, a posebno PsA mogu zahvatiti periferni skelet sa kliničkom slikom oligoartritisa ili poliartritisa. U tih bolesnika indicirana je primjena NSAR i klasične diferentne terapije kroz 6 mjeseci, a od kojih jedan mora biti MTX u maksimalnoj dozi kroz 3 mjeseca kada se očekuje puni učinak. Od diferentnih lijekova izdvojeni su sulfasalazin (SSZ) 3 grama dnevno, MTX 20 miligrama tjedno i leflunomid (LFL) 20 miligrama dnevno koji se mogu propisati po načelu monoterapije ili u kombinaciji. S obzirom na brojne regionalne probleme bolesnika preporuka je u najmanje 2 navrata pokušati i svu raspoloživu lokalnu terapiju aficiranih dijelova muskuloskeletnog sustava, a to znači lokalne infiltracije zglobova i/ili enteza i fizikalne mjere liječenja. Ako nakon svih spomenutih mjera nema zadovoljavajućeg rezultata tada se može razmišljati o aplikaciji bioloških preparata.

4. Primjena i učinak biološke terapije

 

Etanercept, infliksimab i adalimumab su danas etablirana terapija SpA. Etanercept je solubilni receptor TNF-α i za razliku od infliksimaba i adalimumaba koji su monoklonska protutijela nije indiciran kod enteropatskog oblika SpA jer ne djeluje na crijevnu bolest (Chronova bolest, ulcerozni kolitis). Statistički gledano nema bitnijih razlika u njihovu učinku na skeletnu bolesti, ali postoje individualne razlike tako da je logično solubilni receptor zamijeniti monoklonskim protutijelom i obrnuto ukoliko izostane očekivani rezultat. Indikacija za primjenu kod PsA posve je neovisna o statusu kože i odnosi se samo na reumatsku bolest. Kako se radi o vrlo skupim i specifičnim lijekovima zadan je očekivani stupanj djelotvornosti s ciljem racionalizacije i sigurnosti bolesnika. Biološke lijekove valja primjenjivati najmanje 6 do 12 tjedana s prvom relevantnom evaluacijom djelotvornosti nakon 6 tjedana. Nakon 12 tjedana očekuje se 50% poboljšanje svih parametara bolesti. Za aksijalnu bolest to je 50% poboljšanje BASDAI indeksa ili apsolutno poboljšanje za 2 na 0-10 skali (ako bolesnik ima vrlo visoku inicijalnu vrijednost npr. 9, a nakon 12 tjedana 6 tada nije postignuto poboljšanje 50%, ali je postignut značajan napredak u odnosu na početno stanje). U slučaju PsA zahtjev je 50% smanjenje broja bolnih i otečenih zglobova te 50% ukupno poboljšanje prema procjeni reumatologa (skala 0-10).

5. Kontraindikacije i mjere opreza

 

Sigurnost bolesnika je na prvom mjestu i prije odluke o liječenju inhibitorima TNFα potrebna je iscrpna anamneza i obrada bolesnika u smislu latentne ili mogućnosti zaraze tuberkulozom, bilo kakve ozbiljne infekcije u zadnjih 12 mjeseci, maligne bolesti zadnjih 10 godina te sumnja na sistemski lupus ili multiplu sklerozu tijekom života jer su to stanja koja se mogu provocirati blokatorima TNF-α. Tuberkuloza je najznačajnija nuspojava i prije aplikacije bilo kojeg biološkog preparata preporučnena je ciljana epšidemiološka anamneza, kožni test i radiologija pluća. Teška bolest popuštanja srca, trudnoća i dojenje su također kontraindikacija za njihovu primjenu, a fertilnim ženama preporuča se sigurna kontracepcija.

6. Trajno liječenje biološkim preparatima

 

Nakon 12 tjedana primjene terapija se prekida kod izostanka očekivanog učinka, a u slučaju razvoja ozbiljnih nuspojava odmah. Kod povoljnog terapijskog odgovora i dobre podnošljivosti terapija je trajna, a aplikacija lijeka čak se može prorijediti u bolesnika s postignućem remisije.

 

 

Ovaj prijedlog primjene bioloških lijekova u bolesnika sa SpA je samo okvir temeljen na rezultatima kontroliranih kliničkih ispitivanja i predviđanjima mogućeg scenarija u svakodnevnoj kliničkoj praksi. Individualni pristup bolesniku, kvantifikacija parametara bolesti prema etabliranim indeksima, postavljanje indikacije za biološku terapiju, ciljano traženje specifičnih kontraindikacija, kvantificirana ocjena učinka te budno praćenje nuspojava temelji su dobre kliničke prakse koja omogućava sigurnu primjenu antagonista TNF-α u bolesnika sa SpA kojima je to potrebno.

 

Tablica 1

 

Spektar seronegativnih HLA-B27 asociranih spondiloartropatija (SpA)

Ankilozantni spondilitis (AS)

Reaktivni artritis (ReA) / Reiterova bolest

Psorijatični artritis (PsA)

Enteropatska spondiloartropatija (ES)

Juvenilni idiopatski artritis (JIA)

Nediferencirana spondiloartropatija (uSpA)

SAPHO (Sinovitis, Akne, Pustuloza, Hiperostoza, Osteoliza)

Nediferencirani sakroileitis (uS)

 

Tablica 2

 

Prijedlog primjene bioloških lijekova kod SpA odraslih bolesnika

1. Dijagnoza SpA

Aksijalna bolest

Periferna bolest

AS (NY kriteriji)

PsAI (Moll&Wright kriteriji)

uSpA (rtg, CT, MR, ESSG kriteriji)

2. Aktivnost bolesti

Aktivna bolest ³ 4 tjedna

BASDAI ³ 4; križobolja ³ 4 (VAS)

³ 3 bolna i ³ 3 otečena zgloba

+

Prema procjeni reumatologa ukupna težina bolesti ³ 4 na numeričkoj skali 0 - 10 s posebnim osvrtom na:

 

    * Aktivni koksitis, sinovitis i/ili entezitis i/ili

    * MR nalaz aktivne bolesti i/ili radiološka progresija perifernih lezija i/ili

    * Aktivni ili recidivirajući uveitis i/ili

    * Reaktante akutne faze upale ( SE, CRP)

3. Vrsta i djelotvornost prethodne terapije

Izostanak učinka ili nepodnošljivost konvencionalne terapije:

Najmanje 2 NSAR (obavezno indometacin) kroz 3 mjeseca u punoj dozi

 

MTX (20 mg/tjedno, obavezno), SSZ (3g/dan), LFL (20 mg/dan) i/ili 2 pokušaja lokalne terapije zgloba/entezeII

4. Primjena i učinak bioloških lijekova

EtanerceptIII, infliksimabIV, adalimumabIV s ocjenom učinka nakon 6 - 12 tjedana

Očekivani učinak

50% poboljšanje BASDAI indeksa ili apsolutno poboljšanje za 2 na skali 0 - 10

50% smanjenje broja bolnih i otečenih zglobova i 50% ukupno poboljšanje prema procjeni reumatologa na 0–10 skali

5. Kontraindikacije i mjere opreza

    * Trudnoća, dojenje, primjena sigurne kontracepcije

    * Infekcije (TBC, sepsa, septički artritis, infekcija endoproteze < 12 mjeseci)

    * Anamneza lupusa ili multiple skleroze

    * Maligna bolest < 10 godina

    * Bolest srca (NYHA III, IV)

    * Elektivni veliki kirurški zahvati

 

6. Trajno liječenje biološkim lijekovima

Prekid terapije kod izostanka očekivanog učinka nakon najmanje 12 tjedana primjene ili razvoja ozbiljnih nuspojava.

Trajna terapija ako je postignuto zadano poboljšanje i kod dobre podnošljivosti.

Iprocjena zglobne bolesti neovisna o statusu kože; IIukupno primjena diferentne terapije kroz 6 mjeseci, a MTX obavezno najmanje 3 mjeseca; IIInije indiciran kod enteropatskog oblika SpA; IVkoterapija MTX nije neophodna, ali je preporučljiva

 

Tablica 3

 

Modificirani New York kriteriji za ankilozantni spondilitis26

Radiološki kriterij (obavezan)

 

    * sakroileitis ³ II stupnja bilateralno ili III - IV stupanj unilateralno

 

Klinički kriteriji:

 

    * križobolja i zakočenost trajanja duže od 3 mjeseca koja se ublažava kretanjem, ali ne i mirovanjem

    * ograničenje pokretljivosti lumbalne kralješnice u frontalnoj i sagitalnoj ravnini

    * ograničenje indeksa disanja (ekspanzija toraksa)

 

Definitivna dijagnoza AS postavlja se ako je prisutan radiološki i najmanje 1 klinički kriterij.

 

Tablica 4

 

Kriteriji za psorijatični artritis po Mollu i Wrightu27

 

    * artritis (periferni artritis i/ili sakroileitis ili spondilitis)

    * prisutnost psorijaze

    * negativni nalaz reumatolidnog faktora

 

Prema kliničkoj prezentaciji izvorno je izdvojeno 5 podtipova psorijatičnog artritisa:

 

   1. artritis distalnih interfalangealnih zglobova

   2. asimetrični oligoartritis

   3. poliartritis

   4. spondilitis

  5. mutilirajući artritis

 

Tablica 5

 

Klasifikacija spondiloartropatija prema ESSG kriterijima28

Upalna križobolja i/ili sinovitis (asimetrični, prvenstveno donjih ekstremiteta) plus najmanje jedno od:

 

   1. bol u gluteusima

   2. sakroileitis

   3. bol u peti (entezitis)

   4. pozitivna obiteljska anamneza

   5. psorijaza

   6. upalna bolest crijeva (Chronova bolest, ulcerozni kolitis)

   7. uretritis / proljev u prethodna 4 tjedna

 

Osjetljivost 87%; specifičnost 87%

ESSG – European Spondyloarthropathy Study Group

 

Literatura:

  1.    Maksymowych WP, Inman RD, Gladman D, Thomson G, Stone M, Karsh J i sur. Canadian Rheumatology Association Consensus on the use of anti-tumor necrosis factor-alpha directed therapies in the treatment of spondyloarthritis. J Rheumatol 2003;30: 1356-63.
  2.    Braun J, Pham T, Sieper J, Davis J, van der Linden S, Dougados M i sur. International ASAS consensus statement for the use of anti-tumour necrosis factor agents in patients with ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2003; 62: 817-24.
  3.    Keat A, Barkham N, Bhalla A, Gaffney K, Marzo-Ortega H, Paul S i sur. BSR guidelines for prescribing TNF-alpha blockers in adults with ankylosing spondylitis. Report of a working party of the British Society for Rheumatology. Rheumatology 2005; 44: 939-47.
  4.    Kyle S, Chandler D, Griffiths CE, Helliwell P, Lewis J, McInnes I i sur. Guideline for anti-TNF-alpha therapy in psoriatic arthritis. Rheumatology 2005; 44: 390-7.
  5.    Pham T, Guillemin F, Claudepierre P, Luc M, Miceli-Richard C, Fautrel B i sur. TNFα antagonist therapy in ankylosing spondylitis and psoriatic arthritis: recommendations of the french Society for Rheumatology. Joint Bone Spine 2006; 73: 547-53.
  6.    Braun J, Davis J, Dougados M, Sieper J, van der Linden S, van der Heijde D i sur. ASAS Working Group. First update of the international ASAS consensus statement for the use of anti-TNF agents in patients with ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2006; 65: 316-20.
  7.    Salvarani C, Olivieri I, Pipitone N, Cantini F, Marchesoni A, Punzi L i sur. Recommendations of the Italian Society for Rheumatology for the use of biologic (TNF-alpha blocking) agents in the treatment of psoriatic arthritis. Clin Exp Rheumatol 2006; 24: 70-8.
  8.    Calin A, Garrett S, Whitelock H, Kennedy LG, O Hea J, Mallorie P i sur. A new approach to defining functional ability in ankylosing spondylitis: the development of Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index (BASFI). J Rheumatol 1994;21:2281-5.
  9.    Garret S, Jenkinson T, Kennedy LG, Whitelock H, Gaisford P, Calin A. A new approach to defining disease status in Ankylosing Spondylitis: The Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI). J Rheumatol 1994;21:2286-91.
  10.    Spoorenberg A, van der Heijde D, Dougados M, de Vlam K, Mielants H, van de Tempel H i sur. Reliability of self assessed joint counts in ankylosong spondylitis. Ann Rheum Dis 2002;61:799-803.
  11.    Clegg DO, Reda DJ, Mejias E, Cannon GW, Weisman MH, Taylor T i sur. Comparison of sulfasalazine and placebo in the treatment of psoriatic arthritis. A department of veterans affairs cooperative study. Arthritis Rheum 1996;39:2013-20.
  12.   Mease PJ, Goffe BS, Metz J, VanderStoep A, Finck BK, Burge DJ. Etanercept in the treatment of psoriatic arthritis and psoriasis: a randomised trail. Lancet 2000;356:385-90.
  13.   Mease PJ, Kivitz AJ, Burch FX, Siegel EL, Cohen SB, Ory P i sur. Etanercept treatment of psoriatic arthritis. Arthritis Rheum 2004;50:2264-72.
  14.   Mease PJ, Kivitz AJ, Burch FX, Siegel EL, Cohen SB, Ory P i sur. Continued inhibition of radiographic progression in patients with psoriatic arthritis following 2 years of treatment with etanercept. J Rheumatol 2006;33:712-21.
  15.   Marzo-Ortega HD, O'Connor P, Emery P. Efficacy of etanercept in the treatment of the entheseal pathology in resistant spondylarthropathy: a clinical and magnetic resonance imaging study. Arthritis Rheum 2001; 44:2112-7.
  16.   Davis JC, van der Heijde D, Braun J, Dougados M, Cush J, Clegg DO i sur. for the Enbrel Ankylosing   Spondylitis Study Group. Recombinant Human Tumor Necrosis Factor Receptor (Etanercept) for Treating Ankylosing Spondylitis. Arthritis Rheum 2003;48(11):3230-6.
  17.   Davis JC, van der Heijde D, Braun J, Dougados M, Cush J, Clegg DO i sur. for the Enbrel Ankylosing Spondylitis Study Group. Sustained durability and tolerability of   etanercept in ankylosing spondilitis for 96 weeks. Ann Rheum Dis   2005;64:1557-62.
  18.   Van den Bosch F, Kruithof E, Baeten D, Herssens A, de Keyser F, Mielants H, Veys EM. Randomised double blind comparison of chimeric monoclonal antibody to tumor necrosis factor α (infliximab) versus placebo in active spondyloarhropathy. Arthritis Rheum 2002; 46: 755-65.
  19.   Braun J, Brandt J, Listing J, Zink A, Alten R, Golder W i sur. Treatment of active ankylosing spondylitis with infliximab: a randomised controlled multicentre trial. Lancet 2002; 359:1187-93.
  20.   Van der Heijde D, Dijkmans B, Geusens P, Sieper J, DeWoody K, Williamson P i sur. Ankylosing Spondylitis Study for the Evaluation of Recombinant Infliximab Therapy Study Group. Efficacy and safety of infliximab in patients with ankylosing spondylitis: results of a randomized, placebo-controlled trial (ASSERT). Arthritis Rheum 2005; 52: 582-91.
  21.   Braun J, Baraliakos X, Brandt J, Listing J, Zink A, Alten R i sur. Persistent clinical response to the anti-TNF-alpha antibody infliximab in patients with ankylosing spondylitis over 3 years. Rheumatology (Oxford) 2005; 44: 670-6.
  22.   Kavanaugh A, Krueger GG, Beutler A, Guzzo C, Zhou B, Dooley LT i sur. IMPACT 2 Study Group. Infliximab maintains a high degree of clinical response in patients with active psoriatic arthritis through 1 year of treatment: results from the IMPACT 2 trial. Ann Rheum Dis 2007; 66: 498-505.
  23.   Kavanaugh A, Antoni CE, Gladman D, Wassenberg S, Zhou B, Beutler A i sur. The Infliximab Multinational Psoriatic Arthritis Controlled Trial (IMPACT): results of radiographic analyses after 1 year. Ann Rheum Dis 2006; 65:1038-43.
  24.   Mease PJ, Gladman DD, Ritchlin CT i sur. Adalimumab for the treatment of patients with moderately to   severely active psoriatic arthritis. Arthritis Rheum 2005;52(10):3279-89.
  25.   Van der Heijde D, Kivitz A, Schiff MH i sur. Efficacy and safety of adalimumab in patients with ankylosing spondylitis. Arthritis Rheum 2006;54:2136-46.
  26.   Van der Linden, Valkenburg HA, Cats A. Evaluation of diagnostic criteria for ankylosing spondylitis. A proposal for modification of the New York criteria. Arthritis Rheum 1984; 27: 361-8.
  27.   Moll JMH, Wright V. Psoriatic arthritis. Semin Arthritis Rheum 1973; 3: 55-78.
  28.   Dougados M, van der Linden S, Juhlin R, Huitfeldt B, Amor B, Calin A i sur. The European Spondyloarthropathy Study Group preliminary criteria for the classification of spondyloarthropathy. Arthritis Rheum 1991; 34: 1218-30.