Biološki lijekovi u reumatologiji za odrasle bolesnike

Šifra ATK L04AB01 061 Etanercept (Enbrel®)

Šifra ATK L04AB02 061 Infliksimab (Remicade®)

Šifra ATK L04AB04 061 Adalimumab (Humira®)

Šifra ATK L04AB06 061 Golimumab (Simponi®)

Šifra ATK L04AC07 061 Tocilizumab (RoActemra®)

Šifra ATK L01XC02 061 Rituksimab (Mabthera®)

REUMATOIDNI ARTRITIS

Opće preporuke Hrvatskog reumatološkog društva HLZ-a za liječenje reumatoidnog artritisa odraslih bolesnika (Reumatizam 2010; 57: 29-35).

Parametar	Instrument
Dijagnoza RA	ACR kriteriji 1987, novi ACR/EULAR kriteriji
Aktivnost bolesti	DAS28
Funkcionalni status	HAQ
Terapija*	Metotreksat, leflunomid, sulfasalazin, antimalarik, glukokortikoidi
Ocjena djelotvornosti	Svaka 3 mjeseca uz prilagodbu strategije
Očekivani ishod	DAS28≤3.2 nakon 6 mjeseci
Izostanak očekivanog učinka nalaže promjenu terapijske strategije
TNF inhibitori prema specifičnim preporukama*
Izostanak očekivanog učinka nalaže promjenu terapijske strategije
Drugi TNF inhibitor ili tocilizumab ili rituksimab**
Konačni cilj liječenja	Remisija
* maksimalna doza DMARD po mono ili kombiniranom načelu, kronična terapija glukokortikoidima (GK) ≤ 10 mg, lokalne infiltracije ** odluka reumatologa
U iznimnim okolnostima i uz utemeljeno obrazloženje reumatologa svaki od bioloških lijekova može biti prvi lijek izbora u svakoj fazi bolesti.

Preporuke Hrvatskog reumatološkog društva za primjenu TNF inhibitora kod reumatoidnog artritisa odraslih bolesnika (Reumatizam 2010; 57: 29-35).

Šifra ATK L04AB01 061 Etanercept (Enbrel®)

Šifra ATK L04AB02 061 Infliksimab (Remicade®)

Šifra ATK L04AB04 061 Adalimumab (Humira®)

Šifra ATK L04AB06 061 Golimumab (Simponi®)

1. Indikacija za primjenu TNF inhibitora*

Sigurna dijagnoza RA i aktivna bolest:

DAS28 ³ 5.1 ili DAS28 ³3.2 + 6 otečenih zglobova (od ukupno 44 na rukama i nogama)

Funkcionalni status:

HAQ 0.5-2.5.

2. Prethodna terapija

Najmanje 2 DMARD-a kroz 6 mjeseci od kojih je jedan obavezno MTX primijenjen najmanje kroz 2 mjeseca 20 mg/tjedno

3. Način primjene, kontraindikacije i mjere opreza

Prema uputi o lijeku.

Prije primjene probir na latentnu TBC prema preporukama HRD i određivanje markera hepatitisa B i C.

4. Zadani učinak liječenja nakon 12 tjedana primjene

Ako je započeto s DAS28 ³ 5.1:

Pad DAS28 za ³ 1.2 u odnosu na početno stanje ili postignuće DAS28 £ 3.2.

Ako je započeto s DAS28 ³ 3.2 + 6 otečenih zglobova (od 44):

Pad DAS28 za ³1.2 + 50% manje otečenih zglobova

5. Trajanje liječenja

Ukupni broj aplikacija TNF blokatora je individualan, a određuje ga reumatolog u skladu s kliničkim odgovorom i načelima dobre kliničke prakse.

6. Zahtjev za odobrenje liječenja

Traži reumatolog prvo za period od 3 mjeseca, a kasnije za period od 6 mjeseci i dokumentiranim ishodom kao što je navedeno u točki 4.

7. Prekid terapije

Ozbiljne nuspojave, teška interkurentna infekcija (privremeni/trajni prekid), trudnoća i izostanak zadanog učinka

* TNF inhibitori se u načelu primjenjuju u kombinaciji s MTX ili nekim drugim sintetskim DMARD

DAS28 – Disease Activity Score (ocjena aktivnosti bolesti na 28 zglobova)

DMARD – Disease Modifying AntiRheumatic Drug

HAQ – Health Assesment Questionaire

Preporuke Hrvatskog reumatološkog društva za primjenu tocilizumaba kod reumatoidnog artritisa odraslih bolesnika (Reumatizam 2010; 57: 29-35).

Šifra ATK L04AC07 061 Tocilizumab (RoActemra®)

1. Indikacija za primjenu tocilizumaba*

Sigurna dijagnoza RA i aktivna bolest:

DAS**28 ³ 5.1 ili DAS28 ³3.2 + 6 otečenih zglobova (od 44)

Funkcionalni status:

HAQ 0.5-2.5.

2. Prethodna terapija

Najmanje 2 DMARD-a kroz 6 mjeseci od kojih je jedan obavezno MTX primijenjen najmanje kroz 2 mjeseca 20 mg/tjedno (u slučaju nepodnošljivosti u nižoj dozi) i jedan TNF blokator.

Tocilizumab iznimno može biti prvi biološki lijek tj. prije TNF blokatora:

Nemogućnost istodobne primjene metotreksata ili leflunomida

Kontraindikacije za TNF blokatore.

Izrazita aktivnost bolesti kod koje bi prema prosudbi reumatologa tocilzumab bio lijek izbora za određenog bolesnika i uz adekvatno obrazloženje.

3. Način primjene, kontraindikacije i mjere opreza

Prema uputi o lijeku, a prije primjene probir na latentnu TBC prema preporukama HRD i određivanje markera hepatitisa B i C.

4. Zadani učinak liječenja nakon 12 tjedana primjene

Ako je započeto s DAS28 ³ 5.1:

Pad DAS28 za ³ 1.2 u odnosu na početno stanje ili postignuće DAS28 £ 3.2.

Ako je započeto s DAS28 ³ 3.2 + 6 otečenih zglobova (od 44):

Pad DAS28 za ³1.2 + 50% manje otečenih zglobova

5. Trajanje liječenja

Ukupni broj infuzija tocilizumaba je individualan, a određuje ga reumatolog u skladu s kliničkim odgovorom i načelima dobre kliničke prakse.

6. Zahtjev za odobrenje liječenja

Traži reumatolog prvo za period od 3 mjeseca, a kasnije za period od 6 mjeseci i dokumentiranim ishodom kao što je navedeno u točki 4.

7. Prekid terapije

Ozbiljne nuspojave, teška interkurentna infekcija (privremeni/trajni prekid), trudnoća i izostanak zadanog učinka.

*tocilizumab se primjenjuje kao monoterapija te u kombinaciji s MTX ili nekim drugim sintetskim DMARD

DAS28 – Disease Activity Score (ocjena aktivnosti bolesti na 28 zglobova); DMARD – Disease Modifying AntiRheumatic Drug; HAQ – Health assesment Questionaire

Preporuke Hrvatskog reumatološkog društva za primjenu rituksimaba kod reumatoidnog artritisa odraslih bolesnika (Reumatizam 2010; 57: 29-35).

Šifra ATK L01XC02 061 Rituksimab (Mabthera®)

1. Indikacija za primjenu rituksimaba*

Sigurna dijagnoza RA i aktivna bolest:

DAS**28 ³ 5.1 ili DAS28 ³3.2 + 6 otečenih zglobova (od 44).

Funkcionalni status:

HAQ 0.5-2.5.

2. Prethodna terapija

Najmanje 2 DMARD-a kroz 6 mjeseci od kojih je jedan obavezno MTX primijenjen najmanje kroz 2 mjeseca 20 mg/tjedno i jedan TNF blokator ili tocilizumab kroz 12 tjedana.

3. Način primjene, kontraindikacije i mjere opreza

Prema uputi o lijeku, a prije primjene probir na latentnu TBC prema preporukama HRD i određivanje markera hepatitisa B i C.

4. Zadani učinak liječenja nakon 16 tjedana primjene

Ako je započeto s DAS28 ³ 5.1:

Pad DAS28 za ³ 1.2 u odnosu na početno stanje ili postignuće DAS28 £ 3.2.

Ako je započeto s DAS28 ³ 3.2 + 6 otečenih zglobova (od 44):

Pad DAS28 za ³1.2 + 50% manje otečenih zglobova

5. Trajanje liječenja

Reekspozicija rituksimabu nakon dvije infuzije dolazi u obzir nakon 24 tjedna ukoliko je prisutna rezidualna upalna aktivnost DAS28 ³ 3.2 ili je došlo do egzacerbacije RA s porastom DAS28 za ³ 0.6.

Ukupni broj infuzija rituksimaba je individualan, a određuje ga reumatolog u skladu s kliničkim odgovorom i načelima dobre kliničke prakse.

6. Zahtjev za odobrenje liječenja

Traži reumatolog za prve 2 infuzije, a kasnije najranije nakon 24 tjedna od prve aplikacije s dokumentiranim ishodom kao što je navedeno u točki 4.

7. Prekid terapije

Ozbiljne nuspojave, teška interkurentna infekcija (privremeni/trajni prekid), trudnoća i izostanak zadanog učinka.

* rituksimab se primjenjuje kao monoterapija te u kombinaciji s MTX ili nekim drugim sintetskim DMARD

DAS28 – Disease Activity Score (ocjena aktivnosti bolesti na 28 zglobova)

DMARD – Disease Modifying AntiRheumatic Drug

HAQ – Health assesment Questionaire

Preporuke Hrvatskog reumatološkog društva HLZ-a za liječenje spondiloartritisa kod odraslih bolesnika (Modificirano prema: Reumatizam 2007; 54: 20-30.)

1. Dijagnoza SpA
Aksijalna bolest	Periferna bolest
AS (NY kriteriji)	PsA¹ (Moll&Wright kriteriji)
uSpA (rtg, CT, MR, ASAS 2011. klasifikacijski kriteriji)
2. Aktivnost bolesti
Aktivna bolest ³ 4 tjedna
BASDAI ³ 4; križobolja ³ 4 (VAS)	³ 3 bolna i ³ 3 otečena zgloba
+
Prema procjeni reumatologa ukupna težina bolesti ³ 4 na numeričkoj skali 0 – 10 s posebnim osvrtom na: Aktivni koksitis, sinovitis i/ili entezitis i/ili MR nalaz aktivne bolesti i/ili radiološka progresija perifernih lezija i/ili Aktivni ili recidivirajući uveitis i/ili Reaktante akutne faze upale ( SE, CRP)
+
3. Vrsta i djelotvornost prethodne terapije
Izostanak učinka ili nepodnošljivost konvencionalne terapije:
Najmanje 2 NSAR kroz 3 mjeseca u punoj dozi
	MTX (20 mg/tjedno), LEF (20 mg/dan) SSZ (3g/dan), i/ili 2 pokušaja lokalne terapije zgloba/enteze²
4. Primjena i učinak bioloških lijekova
Etanercept³, infliksimab⁴, adalimumab⁴, golimumab⁴ s ocjenom učinka nakon 6 – 12 tjedana
Zadani učinak
50% poboljšanje BASDAI indeksa ili apsolutno poboljšanje za 2 na skali 0 – 10	50% smanjenje broja bolnih i otečenih zglobova i 50% ukupno poboljšanje prema procjeni reumatologa na 0 – 10 skali
5. Kontraindikacije i mjere opreza
Prema uputi o lijeku.
6. Trajno liječenje biološkim lijekovima
Prekid terapije kod izostanka očekivanog učinka nakon najmanje 12 tjedana primjene ili razvoja ozbiljnih nuspojava.

¹procjena zglobne bolesti neovisna o statusu kože; ²ukupno primjena diferentne terapije kroz 6 mjeseci, a MTX ili LEF obavezno najmanje 3 mjeseca; ³nije indiciran kod enteropatskog oblika SpA; ⁴koterapija MTX nije neophodna, ali je preporučljiva

SpA – spondiloartritis

AS – ankilozantni spondilitis

PsA – psorijatični artritis

NY – Njujorkški kriteriji za ankilozantni spondilitis

uSpA – nediferencirani spondiloartritis

ASAS – Assesment of SpondyloArthritis international Society

BASDAI – Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score

VAS – vizualna analogna skala

Šifra ATK L04AB01 061 Etanercept (Enbrel®)

Šifra ATK L04AB02 061 Infliksimab (Remicade®)

Šifra ATK L04AB04 061 Adalimumab (Humira®)

Šifra ATK L04AB06 061 Golimumab (Simponi®)

Primjena TNF inhibitora indicirana je u bolesnika s aktivnim ankilozantnim spondilitisom:

Nakon izostanka učinka ili kontraindikacija najmanje 2 nesteroidna antireumatika primjenjena u punoj dnevnoj dozi kroz 3 mjeseca
Kod aktivne bolesti trajanja ³ 4 tjedna prema BASDAI indeksu ³ 4 i intenzitetom križobolje ³ 4 prema VAS
Prema procjeni reumatologa ukupna težina bolesti ³ 4 na skali 0-10, a koja respektira: aktivni koksitis, sinovitis/entezitis i/ili recidivirajući uveitis i/ili SE, CRP i/ili radiološki nalaz (klasični radiogrami, kompjutorizirana tomografija, magnetska rezonancija, progresija strukturnih promjena)
Nakon najmanje 12 tjedana primjene očekivani učinak: 50% poboljšanje BASDAI indeksa ili apsolutno poboljšanje za 2 na 0-10 skali
Terapija se prekida kod izostanka očekivanog učinka ili razvoja nuspojava, a nastavlja kod postignuća zadanog efekta

Psorijatični artritis je složenija bolest u kojoj je obično aficirana kralješnica po tipu ankilozantnog spondilitisa i/ili periferni zglobovi po tipu oligoartritisa/poliartritisa.

Primjena TNF inhibitora indicirana je u bolesnika s aktivnim psorijatičnim artritisom:

1. Nakon izostanka učinka ili kontraindikacija za najmanje 2 nesteroidna antireumatika (od koji jedan mora biti indometacin) primjenjena u punoj dnevnoj dozi kroz 3 mjeseca

2. Nakon izostanka učinka ili kontraindikacija najmanje 3 temeljna lijeka primjenjenih kroz 6 mjeseci, a od kojih metotreksat ili leflunomid moraju biti primjenjeni u maksimalnoj dozi kroz najmanje 3 mjeseca

3. Kod afekcije perifernih zglobova trajanje aktivne bolesti ³ 4 tjedna s ³ 3 bolna i ³ 3 otečena zgloba

4. Ukupna težina bolesti ³ 4 prema skali 0-10 prema procjeni subspecijaliste reumatologa, a koja respektira: aktivni koksitis, sinovitis/entezitis/daktilitis i/ili psorijatični spondilitis i/ili SE, CRP i/ili radiološki nalaz (klasični radiogrami, kompjutorizirana tomografija, magnetska rezonancija, progresija strukturnih promjena)

5. Nakon najmanje 12 tjedana primjene očekivani učinak: 50% poboljšanje bolnih i otečenih zglobova i 50% ukupno poboljšanje prema procjeni subspecijaliste reumatologa (skala 0-10)

6. Terapija se prekida kod izostanka očekivanog učinka ili razvoja nuspojava, a nastavlja kod postignuća zadanog učinka

7. Za izolirani psorijatični spondilitis primjenjuju se kriteriji za ankilozantni spondilitis

8. Težina zglobne bolesti ocjenjuje se neovisno o težini kožne bolesti

Izmjena klauzula za lijekove:

ATK šifra L01BA01 151 Metotreksat (Metotreksat)

Metotreksat je standardni lijek za većinu upalnih reumatskih bolesti s oznakom RS^AP što podrazumijeva preporuku bolničkog specijaliste.

Smatramo da metotreksat mogu i moraju propisivati subspecijalisti reumatolozi koji rade u poliklinčkim službama te da je dovoljna oznaka RS.

ATK šifra L04AD01 161 Ciklosporin (Sandimmun Neoral®)

Propisivanje u reumatološkim indikacijama ograničeno na KBC Zagreb, a smatramo da treba dopustiti propisivanje u svim kliničkim bolnicama od strane subspecijaliste reumatologa.

ATK šifra L04AA13 161 Leflunomid (Arava®)

Smatramo da je leflunomid neopravdano uvršten u dopunsku listu lijekova jer ionako postoji RS^BK ograničenje, dakle, propisuje ga specijalist u bolesnika koji ne reagiraju na metotreksat i sulfasalazin, a generički – paralelni oblik ne postoji. Zalažemo se da leflunomid bude u osnovnoj listi lijekova bez doplate.

ATK šifra P01BA01 151 Klorokin (Resochin®)

U osnovnoj listi lijekova nema reumatoloških indikacija pa kao indikaciju za klorokin treba dodati reumatoidni artritis, sistemski eritemski lupus i diskoidni lupus.

Napomena:

Nalazi se na osnovnoj listi lijekova, a bolesnici ga ne nalaze u ljekarnama i praktično ga nema u RH?!

Prijedlog:

Hidroksiklorokin (Plaquenil®) je antimalarik s manje nuspojava i jednakom cijenom kao klorokin pa predlažemo dodati hidroksiklorokin (Plaquenil®) na listu antimalarika.

ATK šifra L04AA06 161 Mikofenolat mofetil (CellCept®)

Smatramo da mikofenolat mofetil mora dobiti reumatološku indikaciju kako slijedi:

za postignuće i održavanje remisije lupus nefritisa i za rezistentne oblike sistemskog eritemskog lupusa po preporuci subspecijaliste reumatologa KBCa.